SISTM

Les statistiques dans la biologie des systèmes et la médecine translationnelle

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Sandrine Darmigny

Pr. Rodolphe Thiebaut
MD, PhD, directeur de SISTM

Rodolphe Thiebaut is a medical doctor, with specialization in Public Health. He holds a PhD in Biostatistics from Bordeaux University.

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Objectifs

L’équipe se consacre au développement de méthodes statistiques pour l’analyse intégrative des données en médecine et en biologie. Grâce aux progrès technologiques, la recherche clinique et biologique génère des quantités massives de données. Les données » omiques » telles que la génomique (expression des gènes) et la protéomique sont importantes, mais aussi d’autres types de données, pour lesquelles les technologies modernes ont fortement augmenté la quantité d’informations (par exemple, l’imagerie médicale, les comptages cellulaires).
Cette équipe SISTM est labellisée à la fois par l’Inserm et l’Inria.

Les applications sont réalisées en collaboration avec l’Institut de recherche sur le vaccin (VRI), d’autres équipes du centre ainsi que l’Unité d’appui méthodologique à la recherche clinique et épidémiologique (USMR) du CHU de Bordeaux.

Les deux principaux objectifs de l’équipe SISTM sont :

Accélérer le développement des vaccins en analysant toutes les informations disponibles dans les premiers essais cliniques et en optimisant les nouveaux essais.
Développer de nouvelles approches de science des données pour analyser et modéliser des données de haute dimension dans des études à petit échantillon.

Domaine de recherche

L’équipe est organisée autour de trois axes partageant un objectif commun. Elle est embarquée dans un double défi de développement de méthodes pour traiter des données de haute dimension avec un échantillon de faible taille et une application principale pour accélérer le développement de vaccins.

Ainsi, dans l’axe 1, les informations pertinentes sont extraites des big data. Ces informations sont utilisées pour estimer les paramètres des modèles mécanistes dans l’axe 2. Les modèles mécanistes peuvent ensuite être utilisés pour simuler les stratégies optimales de vaccination à évaluer dans les prochains essais cliniques.

Domaine de recherche

Axe 1 Apprentissage statistique à haute dimension

Débloquer l’analyse de données longitudinales de haute dimension en développant des approches statistiques appropriées, en particulier pour les applications aux données à haut débit (par exemple, microbiome, transcriptome, cytomique) générées dans les essais de vaccins.
Tirer parti des connaissances biologiques antérieures et les incorporer formellement dans des modèles statistiques afin de s’attaquer au cadre des petits n grands p, l’une des caractéristiques des essais de vaccins en phase initiale.
Faire progresser les méthodes de regroupement adaptatif de données hautement dimensionnelles dans des contextes supervisés et non supervisés, en particulier pour déduire les proportions de la population cellulaire à partir des mesures de l’expression des gènes et également pour identifier les gènes dont l’expression est essentielle pour segmenter les mesures transcriptomiques entre les bras de vaccins ou la gravité de la maladie, par exemple.
Effectuer une sélection de caractéristiques et une réduction de la dimension des données moléculaires et cellulaires de haute dimension, comme première étape pour introduire ces informations dans des modèles mécanistes.

Axe 2 : Apprentissage mécaniste

Déduire les paramètres des systèmes d’équations différentielles ordinaires (ODE) en utilisant des données de haute dimension. Nous tenons compte des marqueurs multiples mesurés avec des erreurs, de la rareté de l’échantillonnage des données et de la variabilité interindividuelle en utilisant des modèles non linéaires à effets mixtes.
Comparer et mettre en œuvre des stratégies de contrôle à travers diverses approches appartenant au contrôle statistique, au contrôle stochastique et à l’apprentissage par renforcement.

Axe 3 – Vaccination translationnelle

Accélérer le développement de vaccins par des essais in silico.
Accélérer le développement de vaccins par de nouvelles conceptions adaptatives.
Accélérer le développement de vaccins par une analyse approfondie des données générées lors des premiers essais cliniques.

Les applications sont réalisées en collaboration avec le Vaccine Research Institute (VRI), d’autres équipes du centre ainsi que l’Unité de Soutien Méthodologique à la Recherche Clinique et Epidémiologique (USMR) du CHU de Bordeaux.

Téléchargements

marqLevAlg

Pour l’optimisation des fonctions

VSURF

Variable Selection Using Random Forests

TcGSA

Analyse des ensembles de données d’expression génétique longitudinale

TcGSA

Version de développement

R2GUESS

Unité de traitement graphique Recherche stochastique évolutive

sgPLS

Paquet de moindres carrés partiels de groupe épars

NPflow

Non-paramétriques bayésiennes pour le calibrage automatique des données de cytométrie en flux

NPflow

Version de développement

ClogitLasso

Pour l’estimation Lasso de la logistique conditionnelle.
Modèles de régression pour les études cas-témoins appariées et les études cas-croisés

Reference Curves

For CD4+ T Cell Count Response to Combination of Antiretroviral Treatment in HIV-1 Infected Naïve Patients

Publications clés 2021

Alexandre M, Prague M, Thiebaut R. Between-group comparison of area under the curve in clinical trials with censored follow-up: Application to HIV therapeutic vaccines. Stat Methods Med Res. 2021 Jul 4:9622802211023963. https://doi.org/10.1177/09622802211023963

Barry H, Mutua G, Kibuuka H, Anywaine Z, Sirima SB, Meda N, Anzala O, Eholie S, Betard C, Richert L, Lacabaratz C, McElrath MJ, De Rosa S, Cohen KW, Shukarev G, Robinson C, Gaddah A, Heerwegh D, Bockstal V, Luhn K, Leyssen M, Douoguih M, Thiebaut R, group EBLS. Safety and immunogenicity of 2-dose heterologous Ad26.ZEBOV, MVA-BN-Filo Ebola vaccination in healthy and HIV-infected adults: A randomised, placebo-controlled Phase II clinical trial in Africa. PLoS Med. 2021 Oct;18(10):e1003813. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003813

Capitaine L, Genuer R, Thiebaut R. Random forests for high-dimensional longitudinal data. Stat Methods Med Res. 2021 Jan;30(1):166-84. https://doi.org/10.1177/0962280220946080

Colas C, Hejblum B, Rouillon S, Thiebaut R, Oudeyer PY, Moulin-Frier C, Prague M. EpidemiOptim: A Toolbox for the Optimization of Control Policies in Epidemiological Models. J Artif Intell Res. 2021 Jul;71:479-519. https://doi.org/10.1613/jair.1.12588

Levy Y, Lacabaratz C, Lhomme E, Wiedemann A, Bauduin C, Fenwick C, Foucat E, Surenaud M, Guillaumat L, Boilet V, Rieux V, Bouchaud O, Girard PM, Molina JM, Morlat P, Hocqueloux L, Richert L, Pantaleo G, Lelievre JD, Thiebaut R. A randomized placebo-controlled efficacy study of a prime boost therapeutic vaccination strategy in HIV-1 infected individuals: VRI02 ANRS 149 LIGHT Phase II trial. J Virol. 2021 Apr 12;95(9). https://doi.org/10.1128/jvi.02165-20

Levy Y, Wiedemann A, Hejblum BP, Durand M, Lefebvre C, Surenaud M, Lacabaratz C, Perreau M, Foucat E, Dechenaud M, Tisserand P, Blengio F, Hivert B, Gauthier M, Cervantes-Gonzalez M, Bachelet D, Laouenan C, Bouadma L, Timsit JF, Yazdanpanah Y, Pantaleo G, Hocini H, Thiebaut R, French Ccsg. CD177, a specific marker of neutrophil activation, is associated with coronavirus disease 2019 severity and death. iScience. 2021 Jul 23;24(7):102711. https://doi.org/10.1016/j.isci.2021.102711

Loubet P, Wittkop L, Tartour E, Parfait B, Barrou B, Blay JY, Hourmant M, Lachatre M, Laplaud DA, Laville M, Laviolle B, Lelievre JD, Morel J, Nguyen S, Spano JP, Terrier B, Thiebaut A, Viallard JF, Vrtovsnik F, de Lamballerie X, Launay O. A French cohort for assessing COVID-19 vaccine responses in specific populations. Nat Med. 2021 Jul 12;27(8):1319-21. https://doi.org/10.1038/s41591-021-01435-1

Pollard AJ, Launay O, Lelievre JD, Lacabaratz C, Grande S, Goldstein N, Robinson C, Gaddah A, Bockstal V, Wiedemann A, Leyssen M, Luhn K, Richert L, Betard C, Gibani MM, Clutterbuck EA, Snape MD, Levy Y, Douoguih M, Thiebaut R, group EEs. Safety and immunogenicity of a two-dose heterologous Ad26.ZEBOV and MVA-BN-Filo Ebola vaccine regimen in adults in Europe (EBOVAC2): a randomised, observer-blind, participant-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Infect Dis. 2021 Apr;21(4):493-506. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30476-X

Zhang HG, Hejblum BP, Weber GM, Palmer NP, Churchill SE, Szolovits P, Murphy SN, Liao KP, Kohane IS, Cai T. ATLAS: an automated association test using probabilistically linked health records with application to genetic studies. J Am Med Inform Assoc. 2021 Nov 25;28(12):2582-92. https://doi.org/10.1093/jamia/ocab187

Prague M, Lavielle M. SAMBA: A novel method for fast automatic model building in nonlinear mixed-effects models. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2022 Feb 1;11(2):161-72. https://doi.org/10.1002/psp4.12742

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Publié le : 22 Août 2022

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