Statistiques pour la médecine translationnelle – SISTM

L’équipe se consacre à l’élaboration de méthodes statistiques pour l’analyse intégrative des données en médecine et en biologie. Grace aux améliorations technologiques, la recherche clinique et biologique génère des quantités massives de données : les « omiques » des données telles que la génomique (expression des gènes) et de la protéomique, mais aussi d’autres types de données, pour lesquelles les technologies modernes ont fortement augmenté la quantité d’informations (par exemple imagerie médicale et comptage de cellules).
L’équipe SISTM est labélisée par l’Inserm et l’Inria.

Objectifs

Le défi est d’analyser ces BIG DATA pour répondre à des questions cliniques et biologiques à l’aide de méthodes statistiques appropriées. Pour comprendre les données d’une cellule à l’état clinique des individus dans toutes les circonstances, y compris dans les essais cliniques, de nouveaux outils sont nécessaires pour traduire les informations obtenues à partir des systèmes complexes. Par extension, cela a conduit au domaine de la « médecine des systèmes » « biologie des systèmes », qui a lieu naturellement dans le cadre de la médecine translationnelle reliant la recherche clinique et biologique.

L’analyse statistique de ces données est confronté à plusieurs problèmes :

  • Il y a plus de paramètres (p) à estimer que d’individus (n)
  • Les types / nature des données sont différentes
  • La relation entre les variables est souvent complexe (par exemple non linéaire) et peut changer au fil du temps. Pour faire face à ces problèmes, nous développons des approches spécifiques souvent liées à l’immunologie.

Les méthodes sont principalement basées sur la modélisation mécanistique utilisant des systèmes d’équations différentielles ou sur les méthodes d’apprentissage statistique. Le paradigme de notre approche est d’inclure autant d’informations que disponible pour répondre à une question donnée. Ces informations proviennent des données disponibles, mais aussi de l’information biologique initiale définissant la structure du modèle ou de restreindre l’espace des valeurs de paramètres. Nous développons et appliquons nos méthodes principalement pour des applications appartenant à la recherche clinique en particulier l’immunologie du VIH. Par exemple, plusieurs projets sont consacrés à la modélisation de la réponse aux traitements antirétroviraux, les interventions immunitaires ou vaccin chez les patients infectés par le VIH.

Les applications sont réalisées en collaboration avec the Vaccine Research Institute (VRI), d’autres équipes du centre ainsi que l’Unité de Soutien Méthodologique à la Recherche Clinique et Epidémiologique (USMR) du CHU de Bordeaux.

 

Axes

Axe 1 : Modélisation mécanistique

Lorsqu’on étudie la dynamique d’un marqueur donné, comme la concentration du VIH dans le sang (charge virale du VIH), on peut par exemple utiliser des modèles descriptifs résumant la dynamique au fil du temps en terme (termes) de pentes des trajectoires. Ces pentes peuvent être comparées entre les groupes de traitement ou selon les caractéristiques des patients. Une autre façon d’analyser ces données est de définir un modèle mathématique basé sur la connaissance biologique qui explique la dynamique de l’infection. Avoir un bon modèle mécanistique dans un contexte biomédical ouvre des portes à diverses applications, au-delà d’une bonne compréhension des données.

Axe 2 : Données de grande dimension

Lorsqu’on analyse des données de grande dimension comme des données omiques telles que les données génomiques (ADN), transcriptomiques (ARN) ou protéomiques (protéines), mais aussi d’autres types de données, comme celles qui résultent de la combinaison de grandes bases de données d’observation (par exemple en pharmacoépidémiologie ou épidémiologie environnementale), le défi méthodologique vient du fait que les ensembles de données contiennent généralement de nombreuses variables, beaucoup plus que d’observations. En outre, les méthodes classiques, tels que les modèles linéaires sont inefficaces et la plupart du temps, même inapplicable. Par conséquent, plus que les capacités de stockage et de calcul, le défi est l’analyse complète de ces ensembles de données partant de plusieurs niveaux de voies moléculaires jusqu’à la réponse clinique d’une population de patients, qui se fait à l’aide de méthodes spécifiques et d’une collaboration très étroite avec les fournisseurs de données (immunologistes, virologues, cliniciens…) L’objectif est de sélectionner les informations pertinentes ou de les résumer en vue d’une meilleure compréhension ou dans un but de prédiction.

Axe 3: Vaccinologie translationnelle

Pendant la dévéloppement clinique vaccinal de phase précoce (essais de phase I, II ; essais translationnels), il n’y a pas de critères de substitution validés permettant de prédire l’efficacité clinique d’une stratégie vaccinale sur la base des résultats d’immunogénicité. Une recherche méthodologique est nécessaire à l’interface entre
disciplines: biostatistique, immunologie,  vaccinologie. Les objectifs de cet axe sont d’élucider les effets et mécanismes d’action potentiels des vaccins et immunothérapies par les analyses statistiques intégratives appliquées aux réponses immunologiques. Aussi de mieux informer le choix des schémas d’essais futurs pour accélérer le développement des vaccins et immunothérapies par les développements méthodologiques.

 



Collaborations internationales

  • Vaccine Research Institute (Hôpital Henri Mondor, Creteil), Labex laboratoire  d’excellence, est une extension de l’ANRS (L’Agence nationale de recherches sur le sida et les hépatites virales) qui a pour but d’accélérer le développement de vaccin contre le VIH et hépatites C. Vidéo : Qu’est ce que le VRI ?
  • Le department d’immunologie à Institute of Child Health, University College London
  • Centre de statistiques pour VIH/Sida Recherche & Prévention (SHARP),
  • Le département vaccins et maladies infectieuses de Fred Hutchinson, Centre de Recherche du  Cancer
  • Le département des systemes and bio informatique à Albert Einstein College of Medicine, New York
  • Ecole des Mathématiques et Physiques à  University of Queensland
  • L’équipe associée SWAGR (Statistical Workforce for Advanced Genomics using RNAseq) fait partie du programme Inria@SiliconValley et soutient la collaboration entre l’équipe SISTM et le Statistics group de la RAND Corporation, afin d’améliorer les méthodes d’analyse des données RNAseq en développant des méthodes rigoureuses, flexibles et robustes et basé pour détecter l’expression génétique différenciée
  • L’équipe associée DYNAMHIC se consacre à l’analyse de données précliniques uniques sur les primates sous interventions de traitement du VIH. La nouveauté de l’approche consiste à proposer un projet qui étudie des processus biologiques complexes à l’aide de nouveaux modèles mathématiques et statistiques, ce qui a le potentiel de produire des outils de calcul prédictifs pour aider à la conception de produits thérapeutiques et d’essais cliniques pour la guérison du VIH

Des chercheurs et étudiants internationaux visitent régulièrement l’équipe SISTM, avec qui ils travaillent en étroite collaboration dont :

Projets internationaux :

  • Le projet EBOVAC2 a été fondé à l’initiative de IMI2 Ebola+ programme Ebovac 2, en réponse à la forte épidémie du virus Ebola afin d’étudier l’efficacité de la réponse immunitaire déclenchée par une stratégie vaccinale préventive et prometteuse « prime-boost » contre le virus Ebola. Cet essai clinique de phase 2 est sous la responsabilité scientifique de Rodolphe Thiébaut de l’unité Inserm 1219.

  • European HIV Vaccine Alliance (EHVA) a été fondé par EU Horizon 2020 afin de favoriser le développement de vaccin efficace via une plate-forme européenne dédiée à la découverte et l’évaluation de nouveaux candidats vaccins prophylactiques et thérapeutiques. L’équipe SISTM est impliquée dans le projet en tant que leader de groupes de travail (WP10) sur l’intégration des datas.

 




Publications principales

1) Prague M, Commenges D, Drylewicz J, Thiébaut R. Treatment Monitoring of HIV-Infected Patients based on Mechanistic Models. Biometrics, 2012; 68:902-11.
2) Liquet B, Le Cao KA, Hocini H, Thiebaut R. A novel approach for biomarker selection and the integration of repeated measures experiments from two assays. BMC Bioinformatics. 2012;13:325.
3) Avalos M, Adroher ND, Lagarde E, Thiessard F, Grandvalet Y, Contrand B, Orriols L; CESIR Research Group. Prescription-drug-related risk in driving: comparing conventional and lasso shrinkage logistic regressions. Epidemiology. 2012;23:706-12.
4) Furman D*, Hejblum BP*, Simon N, Jojic V, Dekker CL, Thiébaut R, Tibshirani RJ, Davis MM. Systems analysis of sex differences reveals an immunosuppressive role for testosterone in the response to influenza vaccination. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2014;111:869-874. * equally contributor
5) Thiébaut R, Drylewicz J, Prague M, Lacabaratz C, Beq S, Jarne A, Croughs T, Sekaly RP, Lederman MM, Sereti I, Commenges D, Lévy Y. Quantifying and predicting the effect of exogenous interleukin-7 on CD4+ T cells in HIV-1 infection. PLoS Computational Biology. 2014 May 22;10(5):e1003630
6) Liquet B, de Micheaux PL, Hejblum BP, Thiébaut R. Group and sparse group partial least square approaches applied in genomics context. Bioinformatics. 2016 Jan 1;32(1):35-42


Coordonnées

Centre de recherche INSERM U1219
Université de Bordeaux, ISPED case 11
146 rue Léo-Saignat
33076 BORDEAUX cedex

Tél : +33 (0)5 57 57 95 68

Lien : Inria

  • Directeur : 
    Prof (PUPH)
    Directeur adjoint centre de recherche / Deputy director research centre
    Directeur d’équipe / Director INRIA SISTM
    Responsable médical USMR / Head CTU
    Coordinateur/Coordinator Master 2 Epidemiology

    Parcours

    Directeur de Recherche de deuxième classe à l’Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre de Recherche U897 « Epidémiologie et Biostatistiques » (DR2 01/11/2010-01/09/2013, CR1 du 01/11/2006 au 30/10/2010, CR2 du 01/11/2002 au 31/10/2006)

    Médecin attaché à l’Unité de Soutien Méthodologique à la Recherche Clinique et Epidémiologique du CHU de Bordeaux (depuis le 01/01/2003, contrat d’interface INSERM-CHU depuis le 01/01/2008)

    Principaux Diplômes

    Habilité à diriger les recherches (Université Bordeaux 2, depuis le 15/12/2004)

    Docteur de l’Université Bordeaux 2, section « sciences biologiques et médicales » option « Santé Publique / Biostatistique» (depuis le 17/12/2002)

    Docteur en médecine, spécialité Santé Publique (Université Bordeaux 2, depuis le 10/10/2000)

     

  • Contact : Sandrine Darmigny


News

Membres


  • Marta Avalos
    MdC Biostatistique

    Parcours

     Education

    2004 PhD Information and Systems Technologies, Technology Univ., Compiègne.

    2001 MD Public Health, Paris-Sud Univ., Orsay.

    2000 MD Mathematics, Barcelona Univ., Barcelona (Spain).

    Position

    2005 – Assistant professor with tenure (Maître de Conférences), Bordeaux Univ., Bordeaux, ISPED.

    2004 – 2005 Assistant lecturer (ATER), Paris Diderot Univ., Paris.

    2001 – 2004 PhD student (Allocataire de recherche), Compiègne Technology Univ., Compiègne.

  • Sandrine Darmigny
  • Mélany Durand
    Ingénieur d’étude

    2015-2017 Master Santé Publique, parcours Biostatistique à l’ISPED (Université de Bordeaux)

  • Vishwa Elankumaran
  • Robin Genuer
    Maître de Conférences
  • Boris Hejblum
    Chercheur (Chargé de Recherche à l’Inserm)

    Parcours

    • 2021 – en cours Chargé de Recherche en Biostatistique à l’Inserm Bordeaux-Population-Health — équipe SISTM
    • 2016 – 2021 Maître de Conférences section 26 en Biostatistique à l’ISPED
    • 2015 – 2016 Post-doctorant à la Harvard T.H. Chan School of Public Health avec Tianxi Cai
    • 2015 Docteur en Santé Publique – option Biostatistique de l’université de Bordeaux
      Thèse « Analyse intégrative de données de grande dimension appliquée à la recherche vaccinale » effectuée sous la direction de Rodolphe Thiébaut et de François Caron à l’ISPED (Institut de Santé Publique, d’Epidémiologie et de Developpement) ; Inserm U897, au sein l’équipe Biostatistiques
    • 2011 Ingénieur en Statistique de l’ENSAI (École Nationale de la Statistique et de l’Analyse de l’Information) –  spécialité Statistique pour les Sciences de la Vie
    • 2011 Master en Statistique, Économétrie de l’Université de Rennes 1
  • Benjamin Hivert
  • Melanie Huchon
    Ingénieure d’études

    2019-2021 : Master Santé Publique parcours Biostatistique à l’ISPED (Bordeaux, 33)

    2016-2019 : Licence Mathématiques, Informatique, Statistiques (MIS) parcours Statistiques à l’Université Bretagne Sud (Vannes, 56)

  • Edouard Lhomme
    MD, PhD
    MCU-PH Santé Publique
    2011 – 2016

    Interne en médecine, spécialité Santé Publique et médecine sociale / Medical resident in Public Health

    University of Bordeaux – CHU Bordeaux

    2016 – 2020

    Assistant Hospitalo-Universitaire / Assistant Professor | Santé Publique / Public Health

    University of Bordeaux – CHU Bordeaux

    2020 – 2021

    Scientific advisor COVID19 

    Cellule interministerielle recherche, Pole Recherche et Innovation, Centre de Crise Sanitaire

    Ministère des Solidarités et de la Santé (DGS)

    Sept 2021 – now

    Maître de conférences des universités-praticien hospitalier (MCU-PH) / Associate Professor | Santé Publique / Public Health

    University of Bordeaux – CHU Bordeaux

  • Anton Ottavi
    Coordinateur de Projets Internationaux

    Parcours Professionnel :

    Coordinateur de projet international pour l’Inserm – Bordeaux (mars 2015 – Aujourd’hui) 

    Responsable Projets Européens et Internationaux à la Fondation Voir et Entendre -Paris (Septembre 2014 – Mars 2015)

    Management de projets internationaux à Inserm Transfert SA –Paris, Clermont-Ferrand, Lyon (2004 –2014)

    Formateur-Consultant pour Optigest Formation – La Rochelle (2002 – 2004)                                

    Chef de projet de recherche pour VALTTEC SA – Poitiers (1997 – 2000)                                                                                  

    Principaux Diplômes :

    DESS (Master 2) Certificat d’Aptitude à l’Administration des Entreprises – IAE de Poitiers, Mention AB (2002)

    Doctorat de Biologie Cellulaire – Université de Limoges, Mention Très Honorable et Félicitations du Jury (1997)

    DEA (Master 2) Biologie Santé – Université Bordeaux II, Mention AB (1992)

  • Mélanie Prague
    Chargé de Recherche Inria

    CR Inria depuis 2016. J’ai obtenu une thèse en Santé publique option Biostatistiques à l’université de Bordeaux en 2013 sur le « monitoring des patients infectés par le VIH ». Avant cela, je suis ingénieur en statistiques de l’ENSAI et possède un master en statistiques mathématiques et économétrie. Suite à ma thèse, j’ai effectué un court séjour postdoctoral à l’université d’Oslo (Norvège), puis un postdoctorat de 2 ans 1/2 à l’école de santé publique d’Harvard (Boston, USA). 

     

    CR INRIA since 2016. I got a PhD in Public Health option Biostatistics at the University of Bordeaux in 2013 on the « monitoring of patients infected with HIV. » Before that, I‘m a engineer in statistics  from ENSAI  and have a master degree in mathematical statistics and econometrics. Following my thesis, I conducted a short postdoctoral stay at the University of Oslo (Norway), then I was a postdoctoral fellow for 2 1/2 years at Harvard School of Public Health (Boston, USA).
     
  • Myrtille Richard
    Public Health MD, Research engineer
  • Laura Richert
  • Helene SAVEL
    Statisticienne

     

     

  • Rodolphe Thiebaut
    Prof (PUPH)
    Directeur adjoint centre de recherche / Deputy director research centre
    Directeur d’équipe / Director INRIA SISTM
    Responsable médical USMR / Head CTU
    Coordinateur/Coordinator Master 2 Epidemiology

    Parcours

    Directeur de Recherche de deuxième classe à l’Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre de Recherche U897 « Epidémiologie et Biostatistiques » (DR2 01/11/2010-01/09/2013, CR1 du 01/11/2006 au 30/10/2010, CR2 du 01/11/2002 au 31/10/2006)

    Médecin attaché à l’Unité de Soutien Méthodologique à la Recherche Clinique et Epidémiologique du CHU de Bordeaux (depuis le 01/01/2003, contrat d’interface INSERM-CHU depuis le 01/01/2008)

    Principaux Diplômes

    Habilité à diriger les recherches (Université Bordeaux 2, depuis le 15/12/2004)

    Docteur de l’Université Bordeaux 2, section « sciences biologiques et médicales » option « Santé Publique / Biostatistique» (depuis le 17/12/2002)

    Docteur en médecine, spécialité Santé Publique (Université Bordeaux 2, depuis le 10/10/2000)

     

  • Linda Wittkop
    MD PhD
    Directrice du CMG-EC Inserm-ANRS – Maladies Infectieuses et Vaccinologie/Director of clinical trial unit Inserm-ANRS – Infectious Disease and Vaccinology

    Parcours


    2015  Habilitation, Ecole Doctorale Scoiétés, Politique, Santé Publique, Speciality: Public Health, University of Bordeaux, France
    2010    PhD in Science, Technology and Health, Speciality: Epidemiology and Public Health, University of Bordeaux, Bordeaux, France.
    2007   MD, Justus Liebig University, Giessen, Germany.
    2007  MSc in Epidemiology and Biostatics, University of Bordeaux, ISPED, Bordeaux, France.
    2004  Approbation – German official license to practice as a doctor, Federal State examination board for therapeutic professions – Hessisches Landesprüfungsamt für Heilberufe, Frankfurt am Main, Hessen, Germany.
    2003     Certificate of the Medical Examination, Federal State examination board for therapeutic professions – Hessisches Landesprüfungsamt für Heilberufe, Frankfurt am Main, Hessen, Germany.
    1997-2003  Medical School, Justus Liebig University, Giessen, Germany and Universidad Autonoma, Madrid, Spain.
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