L’équipe se consacre à l’élaboration de méthodes statistiques pour l’analyse intégrative des données en médecine et en biologie. Grace aux améliorations technologiques, la recherche clinique et biologique génère des quantités massives de données : les « omiques » des données telles que la génomique (expression des gènes) et de la protéomique, mais aussi d’autres types de données, pour lesquelles les technologies modernes ont fortement augmenté la quantité d’informations (par exemple imagerie médicale et comptage de cellules).
L’équipe SISTM est labélisée par l’Inserm et l’Inria.
Objectifs
Le défi est d’analyser ces BIG DATA pour répondre à des questions cliniques et biologiques à l’aide de méthodes statistiques appropriées. Pour comprendre les données d’une cellule à l’état clinique des individus dans toutes les circonstances, y compris dans les essais cliniques, de nouveaux outils sont nécessaires pour traduire les informations obtenues à partir des systèmes complexes. Par extension, cela a conduit au domaine de la « médecine des systèmes » « biologie des systèmes », qui a lieu naturellement dans le cadre de la médecine translationnelle reliant la recherche clinique et biologique.
L’analyse statistique de ces données est confronté à plusieurs problèmes :
- Il y a plus de paramètres (p) à estimer que d’individus (n)
- Les types / nature des données sont différentes
- La relation entre les variables est souvent complexe (par exemple non linéaire) et peut changer au fil du temps. Pour faire face à ces problèmes, nous développons des approches spécifiques souvent liées à l’immunologie.
Les méthodes sont principalement basées sur la modélisation mécanistique utilisant des systèmes d’équations différentielles ou sur les méthodes d’apprentissage statistique. Le paradigme de notre approche est d’inclure autant d’informations que disponible pour répondre à une question donnée. Ces informations proviennent des données disponibles, mais aussi de l’information biologique initiale définissant la structure du modèle ou de restreindre l’espace des valeurs de paramètres. Nous développons et appliquons nos méthodes principalement pour des applications appartenant à la recherche clinique en particulier l’immunologie du VIH. Par exemple, plusieurs projets sont consacrés à la modélisation de la réponse aux traitements antirétroviraux, les interventions immunitaires ou vaccin chez les patients infectés par le VIH.
Les applications sont réalisées en collaboration avec the Vaccine Research Institute (VRI), d’autres équipes du centre ainsi que l’Unité de Soutien Méthodologique à la Recherche Clinique et Epidémiologique (USMR) du CHU de Bordeaux.
Axes
Axe 1 : Modélisation mécanistique
Lorsqu’on étudie la dynamique d’un marqueur donné, comme la concentration du VIH dans le sang (charge virale du VIH), on peut par exemple utiliser des modèles descriptifs résumant la dynamique au fil du temps en terme (termes) de pentes des trajectoires. Ces pentes peuvent être comparées entre les groupes de traitement ou selon les caractéristiques des patients. Une autre façon d’analyser ces données est de définir un modèle mathématique basé sur la connaissance biologique qui explique la dynamique de l’infection. Avoir un bon modèle mécanistique dans un contexte biomédical ouvre des portes à diverses applications, au-delà d’une bonne compréhension des données.
Axe 2 : Données de grande dimension
Lorsqu’on analyse des données de grande dimension comme des données omiques telles que les données génomiques (ADN), transcriptomiques (ARN) ou protéomiques (protéines), mais aussi d’autres types de données, comme celles qui résultent de la combinaison de grandes bases de données d’observation (par exemple en pharmacoépidémiologie ou épidémiologie environnementale), le défi méthodologique vient du fait que les ensembles de données contiennent généralement de nombreuses variables, beaucoup plus que d’observations. En outre, les méthodes classiques, tels que les modèles linéaires sont inefficaces et la plupart du temps, même inapplicable. Par conséquent, plus que les capacités de stockage et de calcul, le défi est l’analyse complète de ces ensembles de données partant de plusieurs niveaux de voies moléculaires jusqu’à la réponse clinique d’une population de patients, qui se fait à l’aide de méthodes spécifiques et d’une collaboration très étroite avec les fournisseurs de données (immunologistes, virologues, cliniciens…) L’objectif est de sélectionner les informations pertinentes ou de les résumer en vue d’une meilleure compréhension ou dans un but de prédiction.
Axe 3: Vaccinologie translationnelle
Pendant la dévéloppement clinique vaccinal de phase précoce (essais de phase I, II ; essais translationnels), il n’y a pas de critères de substitution validés permettant de prédire l’efficacité clinique d’une stratégie vaccinale sur la base des résultats d’immunogénicité. Une recherche méthodologique est nécessaire à l’interface entre
disciplines: biostatistique, immunologie, vaccinologie. Les objectifs de cet axe sont d’élucider les effets et mécanismes d’action potentiels des vaccins et immunothérapies par les analyses statistiques intégratives appliquées aux réponses immunologiques. Aussi de mieux informer le choix des schémas d’essais futurs pour accélérer le développement des vaccins et immunothérapies par les développements méthodologiques.
Téléchargements
- NIMROD for estimating parameter of ODE based population models
- R package marqLevAlg for function optimization
- R package VSURF Variable Selection Using Random Forests
- R package TcGSA – gene set analysis of longitudinal gene expression data sets
- R package TcGSA development version
- R package R2GUESS – Graphical processing Unit Evolutionary Stochastic Search
- R package sgPLS – Sparse Group Partial Least Square package
- R package NPflow – Bayesian Nonparametrics for Automatic Gating of Flow-Cytometry Data
- R package NPflow development version
- R package clogitLasso for Lasso Estimation of Conditional Logistic Regression Models for matched case-control and case-crossover studies
- Reference Curves for CD4+ T Cell Count Response to Combination of Antiretroviral Treatment in HIV-1 Infected Naïve Patients
Collaborations internationales
- Vaccine Research Institute (Hôpital Henri Mondor, Creteil), Labex laboratoire d’excellence, est une extension de l’ANRS (L’Agence nationale de recherches sur le sida et les hépatites virales) qui a pour but d’accélérer le développement de vaccin contre le VIH et hépatites C. Vidéo : Qu’est ce que le VRI ?
- Le department d’immunologie à Institute of Child Health, University College London
- Centre de statistiques pour VIH/Sida Recherche & Prévention (SHARP),
- Le département vaccins et maladies infectieuses de Fred Hutchinson, Centre de Recherche du Cancer
- Le département des systemes and bio informatique à Albert Einstein College of Medicine, New York
- Ecole des Mathématiques et Physiques à University of Queensland
- L’équipe associée SWAGR (Statistical Workforce for Advanced Genomics using RNAseq) fait partie du programme Inria@SiliconValley et soutient la collaboration entre l’équipe SISTM et le Statistics group de la RAND Corporation, afin d’améliorer les méthodes d’analyse des données RNAseq en développant des méthodes rigoureuses, flexibles et robustes et basé pour détecter l’expression génétique différenciée
- L’équipe associée DYNAMHIC se consacre à l’analyse de données précliniques uniques sur les primates sous interventions de traitement du VIH. La nouveauté de l’approche consiste à proposer un projet qui étudie des processus biologiques complexes à l’aide de nouveaux modèles mathématiques et statistiques, ce qui a le potentiel de produire des outils de calcul prédictifs pour aider à la conception de produits thérapeutiques et d’essais cliniques pour la guérison du VIH
Des chercheurs et étudiants internationaux visitent régulièrement l’équipe SISTM, avec qui ils travaillent en étroite collaboration dont :
- Raphael GOTTARDO (Vaccine and Infectious Disease Division of the Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle ,USA),
- Jessica GRONSBELL (Harvard T H Chan, School of Public Health, Boston, USA),
- Samson KOELLE (University of Washington, Seattle, USA)
- Cristian Meza, Associate Professor of the Universidad de Valparaiso (Chili), member of the research center CIMFAV
- David Conesa, Associate Professor of the Universidad de Valencia (Espagne), member of the research group GEEITEMA
- Sam Doerken, PhD student of the University of Freiburg (Allemagne), member of the Institute for Medical Biometry and Statistics
Projets internationaux :
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Le projet EBOVAC2 a été fondé à l’initiative de IMI2 Ebola+ programme Ebovac 2, en réponse à la forte épidémie du virus Ebola afin d’étudier l’efficacité de la réponse immunitaire déclenchée par une stratégie vaccinale préventive et prometteuse « prime-boost » contre le virus Ebola. Cet essai clinique de phase 2 est sous la responsabilité scientifique de Rodolphe Thiébaut de l’unité Inserm 1219.
-
European HIV Vaccine Alliance (EHVA) a été fondé par EU Horizon 2020 afin de favoriser le développement de vaccin efficace via une plate-forme européenne dédiée à la découverte et l’évaluation de nouveaux candidats vaccins prophylactiques et thérapeutiques. L’équipe SISTM est impliquée dans le projet en tant que leader de groupes de travail (WP10) sur l’intégration des datas.
Publications principales
1) Prague M, Commenges D, Drylewicz J, Thiébaut R. Treatment Monitoring of HIV-Infected Patients based on Mechanistic Models. Biometrics, 2012; 68:902-11.
2) Liquet B, Le Cao KA, Hocini H, Thiebaut R. A novel approach for biomarker selection and the integration of repeated measures experiments from two assays. BMC Bioinformatics. 2012;13:325.
3) Avalos M, Adroher ND, Lagarde E, Thiessard F, Grandvalet Y, Contrand B, Orriols L; CESIR Research Group. Prescription-drug-related risk in driving: comparing conventional and lasso shrinkage logistic regressions. Epidemiology. 2012;23:706-12.
4) Furman D*, Hejblum BP*, Simon N, Jojic V, Dekker CL, Thiébaut R, Tibshirani RJ, Davis MM. Systems analysis of sex differences reveals an immunosuppressive role for testosterone in the response to influenza vaccination. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2014;111:869-874. * equally contributor
5) Thiébaut R, Drylewicz J, Prague M, Lacabaratz C, Beq S, Jarne A, Croughs T, Sekaly RP, Lederman MM, Sereti I, Commenges D, Lévy Y. Quantifying and predicting the effect of exogenous interleukin-7 on CD4+ T cells in HIV-1 infection. PLoS Computational Biology. 2014 May 22;10(5):e1003630
6) Liquet B, de Micheaux PL, Hejblum BP, Thiébaut R. Group and sparse group partial least square approaches applied in genomics context. Bioinformatics. 2016 Jan 1;32(1):35-42
Coordonnées
Centre de recherche INSERM U1219
Université de Bordeaux, ISPED case 11
146 rue Léo-Saignat
33076 BORDEAUX cedex
Tél : +33 (0)5 57 57 95 68
Lien : Inria
Informations
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